После сокрушительного поражения их заклятого врага Шредера, семейная сплоченность черепашек оказалась под угрозой. Каждый из них пошел своим путем, утрачивая былое единство. Мудрый наставник Сплинтер, видя разлад в своей семье, испытывает глубокую тревогу. Его беспокойство усиливается, когда в Нью-Йорке начинают происходить странные и загадочные события. Героям предстоит преодолеть внутренние конфликты и вновь объединиться, чтобы противостоять новой угрозе, нависшей над их городом.
Скуби-Ду и его верные друзья неожиданно оказываются внутри видеоигры, созданной по мотивам их собственных приключений. В процессе преследования хитроумного противника, команда проходит через десять невероятно сложных уровней. Их путь пролегает от доисторических эпох до далекого космического будущего, где им предстоит встретиться с множеством виртуальных чудовищ, каждое из которых воплощает самые известные ужасы из их прошлых расследований.